專利名稱：一種多西環(huán)素長效注射劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種獸藥的制備方法，特別是涉及一種多西環(huán)素長效注射劑的 制備方法。
背景技術(shù)：
多西環(huán)素為廣譜抗菌藥，對大多數(shù)革蘭氏陽性、革蘭氏陰性細(xì)菌均有較強 的抗菌作用，對支原體(如豬肺炎支原體)、衣原體、立克次氏體、螺旋體、原蟲 等也很敏感。多西環(huán)素是土霉素的脫氧物，為一強效四環(huán)素類抗生素，其抗菌 原理是通過阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的各個環(huán)節(jié)，抑制細(xì)菌的復(fù)制，達(dá)到抗菌效 果。鹽酸多西環(huán)素制劑用于治療豬喘氣病由來已久，臨床反映效果良好。并且己 有文獻(xiàn)報道，注射用鹽酸多西環(huán)素治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的急、慢性細(xì)菌、 支原體感染療效確切，不良反應(yīng)少，安全性較好，對敏感細(xì)菌感染療效確切， 部分指標(biāo)(革蘭陽性菌感染痊愈率、支原體清除率)優(yōu)于阿奇霉素，說明多西環(huán) 素注射液在治療呼吸道、泌尿道細(xì)菌及支原體感染有較好的應(yīng)用前景。與四環(huán) 素相比，它具有抗菌作用較強、耐藥株少、半衰期長和不良反應(yīng)少的優(yōu)點。但 是普通的多西環(huán)素注射液的藥效持續(xù)時間短，給藥頻繁，給用戶使用帶來麻煩。 而且因為多西環(huán)素性質(zhì)不穩(wěn)定，普通的多西環(huán)素注射液容易降解，發(fā)生變色等
現(xiàn)象。本發(fā)明推出一種長效多西環(huán)素注射液，它的半衰期將達(dá)到48小時，從而 解決在實際應(yīng)用中的頻繁給藥的問題。而且通過特有的制劑技術(shù)，使制成的注 射液性質(zhì)穩(wěn)定，不易發(fā)生降解等變化。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供一種多西環(huán)素長效注射劑的制備方法，它 的半衰期將達(dá)到48小時。主要解決現(xiàn)有普通多西環(huán)素注射液的半衰期短的技 術(shù)問題。并且制成的注射液比現(xiàn)有的多西環(huán)素注射液性質(zhì)穩(wěn)定，不易發(fā)生降解 等變化。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 所述多西環(huán)素注射液的制備方法，其多西環(huán)素注射液配方如下
多西環(huán)素 5-20g
丙二醇 10-60g
MgCL2 2-4g
Na2S205 0. 2-0. 5g注射用水 加至100ml
所述多西環(huán)素注射液的制備方法，其制備方法為
1、 先將多西環(huán)素加到丙二醇中，得溶液(1);
2、 另取鹽酸多西環(huán)素、MgCL2、 Na2S205溶于注射用水得溶液(2);
3、 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，用乙二胺調(diào)PH值7.5 一8. 5;
4、 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
所述多西環(huán)素長效注射劑的制備方法，其長效注射劑中使用的丙二醇還可 以用等量的乙醇、甘油、甘油甲縮醛、PEG-400、 a-吡咯垸酮等或者其中兩者 混合所替代。
所述多西環(huán)素長效注射劑的制備方法，其長效注射劑中使用的多西環(huán)素可 以用等量的鹽酸多西環(huán)素來替代；或者兩者同時使用。
本發(fā)明采用適當(dāng)?shù)膯我蝗苊交蚧旌先苊阶鋈軇Ｈ苊娇梢圆捎帽?、?醇、甘油、PEG-400、甘油甲縮醛、a-吡咯垸酮等。丙二醇可作肌內(nèi)注射溶劑， 毒性小，無刺激性，能溶解許多有機藥物， 一定比例的丙二醇與水的混合溶劑， 能延緩藥物的水解，增加穩(wěn)定性。而且當(dāng)丙二醇用量適當(dāng)時，使其藥物有延效 的作用。PEG-400可作注射溶劑，能溶解許多水溶性的無機鹽和水不溶性的有機 藥物，本品對一些以水解的藥物有一定的穩(wěn)定作用，能與水、乙醇、甘油、丙 二醇等溶劑以任意比混合，而且對四環(huán)素類有延效作用。還需加入抗水解藥(氯 化鎂、氧化鎂等)抗氧劑(水相抗氧劑亞硫酸鹽類、抗壞血酸、Na2S205、甲醛和 次硫酸氫鈉等)。使用了潛溶的原理來增加藥物的溶解度。同時此發(fā)明中的溶媒 或混合溶媒可以使多西環(huán)素注射液性質(zhì)不穩(wěn)定的缺點得以克服，穩(wěn)定性實驗考 査可以在常溫下保存24個月以上。
對長效多西環(huán)素注射液藥動學(xué)實驗研究
1. 試驗動物.健康仔豬6頭，公母各半，臨床觀察2周，表現(xiàn)健康，體重 18-25 kg。 6頭豬隨機分為兩組試驗期間按常規(guī)詞養(yǎng)，自由飲水和采食(飼料中 不含抗菌藥物)。
2. 試驗材料普通多西環(huán)素注射液長效多西環(huán)素注射液
3. 給藥與血樣采集給藥劑量均為IO mg/kg，從前腔靜脈采血。在給藥前 采空白血10mL。 2種注射液頸部肌肉注射后分別于12、 24、 48、 72 h采血5mL， 置于肝素化離心管中，4°C、 4000r/min離心10min后分離血漿，-20。C保存待測。4. 血漿中多西環(huán)素濃度測定U固相萃取小柱，先用2mL甲醇淋洗，再用2 mL水淋洗，以活化柱子。取血樣l mL加到小柱上，先用5%甲醇溶液3 mL淋洗， 最后用乙腈一水溶液(50: 50，含O. 15 %三氟乙酸)3 mL將多西環(huán)素洗脫下來， 洗脫液流速為20滴/min，收集洗脫液，用冷凍干燥儀將洗脫液揮干后，用流動 相定容至l mL， 12000 r/min離心10 min，取上清液20uL注入高效液相色譜儀 分析。色譜條件色譜柱為Kromasil C18(250 mmX4. 6腿，5um)，柱溫30。C， 流動相為O. 01 mol/L草酸溶液一乙腈一甲醇(55; 25: 20)，流速為O. 8 mL / min，檢測波長為350 nm，進(jìn)樣量20u L。
5. 數(shù)據(jù)處理與分析根據(jù)外標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線法計算血藥濃度 6結(jié)果與分析.
6.1血漿中多西環(huán)素濃度經(jīng)測定，多西環(huán)素血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線在O. 1 5. Oug /mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r二0. 999 6),血藥濃度分別為O. 1、 1、 5ug/ mL時，相對回收率依次為104. 0% 、 93. 9% 、 100. 8 %，
6.2色譜行為多西環(huán)素與血漿中內(nèi)源性物質(zhì)達(dá)到基線分離效果，峰形尖 銳，保留時間6. 5-6.6 min
6.4血漿中多西環(huán)素的檢測方法
色譜法檢測血漿中多西環(huán)素的濃度，方法簡便、靈敏、準(zhǔn)確，各項指標(biāo)均 符合生物樣品測定要求，可用于多西環(huán)素在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究。 7.結(jié)論根據(jù)上述2種注射液的藥動學(xué)參數(shù)，可以使用普通多西環(huán)素注射液，每 天需給藥2次，而使用長效多西環(huán)素注射液時，每天只需給藥l次，給藥劑量均 為10mg/kg，連續(xù)給藥3-5d。長效多西環(huán)素注射液由于既能使有效血藥濃度維 持時間延長，又可以減少給藥次數(shù)，節(jié)約人力和時間，減輕頻繁注射給病畜帶 來的應(yīng)激反應(yīng)，因此在獸醫(yī)臨床將會有更為廣闊的應(yīng)用前景。
表l.豬肌注不同多西環(huán)素注射液的藥代動力學(xué)參數(shù)(n=6)
參數(shù) 普通注射液 長效注射液Tj"/h 1.62±0.27 2.31 ±0.44
CM10)/(ug* m「')_2. 61±0. 58_1. 24±0. 33_
本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明具有用藥量少，半衰期長和不良反應(yīng)少，能使有效藥濃度維持時 間延長，又可以減少給藥次數(shù)，節(jié)約人力和時間，減輕頻繁注射給病畜帶來的 應(yīng)激反應(yīng)等優(yōu)點，因此在獸醫(yī)臨床將會有更為廣闊的應(yīng)用前景。而且通過特有 的制劑技術(shù)，使制成的注射液性質(zhì)穩(wěn)定，不易發(fā)生降解等變化。
具體實施例方式
本發(fā)明多西環(huán)素長效注射劑的制備方法，其注射劑配方如下-
多西環(huán)素 5-20g
丙二醇 10g--60g
MgCL2 2-4g
Na2S205 0. 2-0. 5g
注射用水 加至100ml
實施例1、
取多西環(huán)素10g、丙二醇20g、 PEG-400 30g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0. 2g、 注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取多西環(huán)素加到混合溶劑中，得溶液(l);
② 另取MgCU、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值7.5;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
實施例2、
取多西環(huán)素10g、鹽酸多西環(huán)素10.8g、丙二醇40g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0.2g、注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將多西環(huán)素加到丙二醇中，得溶液(1);
② 另取鹽酸多西環(huán)素、MgCL2、 Na2S20s溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值8.0;
最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
實施例3、取多西環(huán)素5g、鹽酸多西環(huán)素5.4g、乙醇30g、 PEG-400 30g MgCL2 2g、 Na2S2050. 2g、注射用水加至100ml,其制備方法為
① 先將乙醇和PEG-400混合，再取多西環(huán)素加到混合溶劑中，得^液(1);
② 另取鹽酸多西環(huán)素、MgCL2、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值8.0;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
實施例4、
取鹽酸多西環(huán)素10.8g、丙二醇30g、 PEG-400 30g MgCL2 2g、 Na2S205 0.2g、注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取鹽酸多西環(huán)素加到混合溶劑中，得溶液 (1);
② 另取MgCU、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值7.5;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
實施例5、
取多西環(huán)素20g、丙二醇40g、 PEG-400 20g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0. 2g、 注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取多西環(huán)素加到混合溶劑中，得溶液(l);
② 另取MgCU、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值7.5;
最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
實施例6、
取多西環(huán)素10g、鹽酸多西環(huán)素10.8g、丙二醇40g、 PEG-400 20g MgCL2 2g、 Na2S2050. 2g、注射用水加至lOOml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取多西環(huán)素加到混合溶劑中，得溶液(l);
② 另取鹽酸多西環(huán)素、MgCL2、 Na2S205溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值8.0;
最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。實施例7、
取多西環(huán)素5g、丙二醇10g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0. 2g、注射用水加至 lOOml，其制備方法為-
① 先將多西環(huán)素加到丙二醇中，得溶液(1);
② 另取MgCL2、 Na2S205溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調(diào)PH值7.5;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘 即得。
實施例8、 '
取多西環(huán)素15g、丙二醇30g、 MgCL2 3g、 Na2S2050.4g、注射用水加至 100ml，其制備方法；除將實施例7步驟③調(diào)PH值為8. 0以外其它方法同實施 例7。 實施例9、
取多西環(huán)素20g、丙二醇60g、 MgCL2 4g、 Na2S205 0. 5g、注射用水加至 100ml，其制備方法除將實施例7步驟③調(diào)PH值為8. 5以外其它方法同實施 例7。
在上述實施例1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、中，制備多西環(huán)素長效注射 劑中使用的丙二醇還可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲縮醛、PEG-400、 a-吡 咯烷酮替代，或者其中兩者混合所替代；在制備西環(huán)素長效注射劑所使用的多 西環(huán)素可以用等量的鹽酸多西環(huán)素來替代；或者兩者同時使用。
權(quán)利要求
1、一種多西環(huán)素長效注射劑，它的配方如下多西環(huán)素 5-20g丙二醇 10-60gMgCL2 2-4gNa2S2O5 0.2-0.5g注射用水 加至100ml。
2、 一種多西環(huán)素長效注射劑的制備方法，其步驟為 1〉、先將多西環(huán)素加到丙二醇中，得溶液(1);2〉、另取鹽酸多西環(huán)素、MgCL2、化23205溶于注射用水得溶液(2);3〉、將溶液(2)緩慢加入到溶液(i)中，隨加隨攪拌，用乙二胺調(diào)ra值7.5—8.5;4〉、最后添加注射用水至lOOml，過濾，灌封，于IO(TC流通蒸汽滅菌30 分鐘即得。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西環(huán)素長效注射劑，其特征是所述的多 西環(huán)素長效注射劑配方中使用的丙二醇還可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲縮 醛、PEG-400、 a-吡咯烷酮替代，或者其中兩者混合所替代。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西環(huán)素長效注射劑，其特征是所述的多 西環(huán)素長效注射劑配方中使用的多西環(huán)素可以用等量的鹽酸多西環(huán)素來替代； 或者兩者同時使用。
全文摘要
一種多西環(huán)素長效注射劑，它的配方如下多西環(huán)素5-20g、丙二醇10-60g、MgCl₂2-4g、Na₂S₂O₅ 0.2-0.5g、注射用水；其制備方法為1.先將多西環(huán)素加到丙二醇中，得溶液(1)；2.另取鹽酸多西環(huán)素、MgCl₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；3.將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，用乙二胺調(diào)pH值7.5-8.5；4.最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。該藥劑具有用藥量少，半衰期長和不良反應(yīng)少等優(yōu)點。
文檔編號A61K47/10GK101416974SQ20071018980
公開日2009年4月29日 申請日期2007年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月22日
發(fā)明者劉興金, 張曉會, 張許科, 李興國, 羅光東, 許巧麗, 趙玉靜 申請人:洛陽普萊柯生物工程有限公司